肌肉再生是一个涉及多个步骤的复杂生理学过程🖐,该过程主要依赖于肌肉中的成体干细胞——肌肉干细胞(Muscle stem cells👩🏻🎓,MuSCs)。骨骼肌损伤后的再生过程受一系列转录因子和辅助因子的精密调控,协调控制MuSCs的激活、增殖、分化等相关基因的表达1-2🦸🏻♂️。然而这些转录因子与转录辅因子如何协同调控肌肉再生🙅🏼,目前还尚不清楚♋️。
2024年4月30日👩❤️👨,杏鑫平台王纲教授团队在Cell Reports杂志在线发表了题为The Mediator Med23 controls a transcriptional switch for muscle stem cell proliferation and differentiation in muscle regeneration的研究论文。该研究通过小鼠体内外实验🤏🏽,发现Med23亚基缺失会使肌肉干细胞MuSCs增殖减缓并表现出预分化👨🏿🦱,从而导致肌肉再生能力减弱。
转录中介体(Mediator)作为最重要的转录辅因子之一🚨,是位于转录因子和转录机器RNA聚合酶II之间的桥梁分子。Mediator的不同亚基能够与特定的转录因子结合,进而参与特定的生物学过程🫰,如细胞分化✌🏽、能量代谢等3。该团队之前的研究发现,Med23缺失会促进C2C12成肌细胞系的分化4𓀓,但Med23在体内MuSCs中是否有类似的作用,目前还不清楚🧙🏼♀️。
为此🎿,作者首先分析了不同状态下MuSCs中Med23的表达模式◀️。发现Med23在静息态的MuSCs中低表达,而在激活和增殖期的MuSCs中高表达,之后Med23表达水平随着细胞分化又逐渐降低🌜,上述结果表明Med23可能在MuSCs增殖期发挥功能。
为了进一步探究Med23在MuSCs中的功能🈚️,作者构建了MuSCs中条件性敲除Med23的小鼠模型,并利用心脏毒素(CTX)注射构建了小鼠肌肉损伤修复模型。通过该模型🤶,作者发现Med23缺失会导致小鼠损伤后再生的肌肉质量减少,肌纤维横截面积和直径也减小,表明Med23缺失会导致小鼠肌肉再生能力减弱。作者进一步通过肌纤维和肌肉干细胞体外培养实验发现🚝,Med23缺失并不影响MuSCs的维持和激活,但能够减弱了MuSCs的增殖速度并促进其提前分化🧏🏻♀️,从而使肌肉再生减缓🦈🎇。
接下来,为了探究Med23缺失影响MuSCs增殖和分化的分子机制🧁,作者对MuSCs进行RNA-seq分析🤛🏼,结果显示Med23缺失导致很多细胞周期相关基因表达下调🎀,而肌肉细胞分化相关基因表达上调⛎⚠️。通过进一步的生物信息学分析和分子实验,作者发现Med23缺失可以抑制TCF靶向的MuSCs增殖相关基因表达🤰🏼,而促进MRTF靶向的成肌分化相关基因表达。与此相一致的是,ChIP等实验结果表明Med23缺失减弱了ELK1和SRF在增殖基因启动子的结合👳🏿,促进了MRTF-A和SRF在分化基因启动子的结合👧🏻,从而抑制了MuSCs增殖并促进其分化。
总的来说🙅🏽,这项研究揭示了MED23亚基可以作为肌肉干细胞增殖和分化的分子开关🤶🏻,在MuSCs介导的肌肉再生中发挥重要功能🧑🔬🖐🏿,为进一步理解肌肉再生生物学的分子机制提供了有价值的见解。
杏鑫平台王纲课题组方熠博士为该论文的第一作者🤦♀️,王纲教授为通讯作者。同时👃🏼🫘,该工作得到了杏鑫平台余巍教授的大力支持。
原文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724005059?via%3Dihub